DNA“撞车”会致癌？Nature：KCTD10是“交通指挥官”，及时疏通保基因组安全

你体内的每个细胞里，都在上演一场精密的 “分子交通”：复制机器（replisome）像高速跑车，飞速拷贝 DNA 确保细胞分裂时遗传信息不丢失；转录机器（RNA 聚合酶）像重型卡车，缓慢读取基因合成 RNA。可这两大 “生产线” 在同一条 DNA “车道” 上运行，一旦 “追尾” 就会引发 “转录 - 复制冲突（TRCs）”——这种冲突正是 DNA 损伤、基因突变乃至癌症的重要诱因，约 70% 的人类肿瘤都与基因组不稳定相关，而 TRCs 就是背后的关键推手之一。

如今，梅奥诊所团队发表在《Nature》的研究，找到了 DNA “交通拥堵” 的解决者——蛋白质 KCTD10，它像精准的交通指挥官，能及时疏通冲突，守护基因组稳定，更为抗癌治疗开辟新路径。

DNA 复制与转录的 “双向道危机”，比想象中更棘手。复制机器每秒能移动数千个碱基，而转录机器速度仅为其十分之一，二者若在同一条 DNA 链上同向行驶，复制机器很容易 “追尾” 转录机器。更危险的是，人类基因组中，DNA 复制起点常集中在活跃转录的区域，这意味着 “交通高峰” 与 “车道狭窄” 叠加，TRCs 发生概率大大增加。过去科学家知道 TRCs 会导致 DNA 断裂、突变，但细胞如何 “感知” 冲突、及时 “调度” 避免灾难，一直是未解之谜。

KCTD10 的发现，填补了这一空白。研究团队发现，KCTD10 有个独特技能——能同时 “牵手” 复制机器和转录机器：它通过 C 端的 PIP 盒与复制关键蛋白 PCNA 结合，又能与转录机器中的 RNA 聚合酶 II（POLR2A）互动，像一座 “分子桥梁” 横跨两大系统。当复制机器即将追上前方的转录机器时，KCTD10 会迅速 “警觉”，通过自身的 BTB 结构域招募 CUL3 蛋白，组成 “CUL3-KCTD10 E3 泛素连接酶复合体”。这个复合体就像 “交通执法队”，给转录机器里的关键因子 TCEA2 贴上 “泛素标签”——这相当于给 TCEA2 发了 “靠边信号”，随后 TCEA2 会被细胞内的降解系统清除，转录机器随之 “解体”，为复制机器让出通道，整个过程高效且精准，避免了 DNA “撞车”。

更巧妙的是，KCTD10 只针对 “同向冲突”。DNA 上的 TRCs 分两种：同向（复制与转录同方向）和对头（反方向），过去认为对头冲突危害更大，但研究发现，同向冲突若不及时解决，同样会引发严重 DNA 损伤。而 KCTD10 像有 “识别雷达”，通过分析复制叉方向（RFD）和转录方向，精准定位同向冲突位点——CUT&RUN 测序显示，KCTD10 结合的位点中 77% 是同向 TRCs，且在 DNA 拓扑异构酶抑制剂（如 ICRF193）诱导下，其结合的同向冲突位点会增加 7 倍，进一步证明它专门负责疏通这类 “交通拥堵”。

若没有 KCTD10，细胞会陷入 “交通瘫痪”。研究人员敲除细胞中的 KCTD10 后，TCEA2 无法被及时清除，转录机器在 DNA 上 “堵路”，TRCs 发生率骤增 3 倍，γH2AX（DNA 损伤标志物）水平显著升高，细胞内 micronuclei（微核，基因组不稳定的标志）数量也翻倍。长期下来，这种基因组不稳定会累积突变，加速肿瘤形成；更意外的是，KCTD10 缺失还会导致小鼠发育迟缓，说明它不仅是癌症预防的 “卫士”，更是正常生理活动的 “刚需因子”。

这项研究的临床价值，为抗癌治疗打开新窗口。许多癌细胞中 KCTD10 表达缺失，导致其基因组处于 “高度脆弱” 状态——它们既无法有效疏通 TRCs，又因快速分裂需要大量 DNA 复制，相当于 “交通混乱” 下还强行增加 “车流”，更容易出现 DNA 损伤。研究人员发现，KCTD10 缺失的癌细胞对拓扑异构酶 II 抑制剂（如 ICRF193）和 ATM/CHK2 抑制剂更敏感：前者会加剧 TRCs，后者会阻断 DNA 损伤修复，双重打击下癌细胞更易死亡。这意味着，KCTD10 可作为新的生物标志物，帮助医生识别哪些肿瘤适合这类靶向治疗，精准缩小 “治疗窗口”。

目前，研究团队已将这一发现纳入梅奥诊所 “Precure 计划”，后续将筛选哪些癌症类型（如部分肺癌、结肠癌）高频缺失 KCTD10，并开发针对性药物。比如，可设计药物增强 KCTD10 活性，帮助正常细胞抵御 TRCs；或对 KCTD10 缺失的癌细胞，联合使用拓扑异构酶抑制剂和 ATM 抑制剂，放大其基因组脆弱性，实现精准杀伤。

你体内的每个细胞，都是一座精密的 “分子城市”，DNA 就是城市的核心交通要道。KCTD10 这位不知疲倦的 “交通指挥官”，默默疏通着 DNA 上的 “拥堵”，守护着基因组的秩序与安全。它的发现不仅解答了 “细胞如何避免 DNA 撞车” 的基础生物学谜题，更让我们看到：未来或许能通过 “调控基因组交通”，让癌细胞因 “交通瘫痪” 走向死亡，让健康细胞的 DNA 复制与转录永远顺畅运行。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Kloeber, J.A., Chen, B., Sun, G. et al. KCTD10 is a sensor for co-directional transcription–replication conflicts. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09585-9